微球制劑以及生產(chǎn)工藝来候，微球小試中試到工業(yè)化設(shè)備饭聚，微球反應(yīng)釜和微球聚合乳化機(jī)

閱讀次數(shù)：3306    發(fā)布時(shí)間：2023/9/19 16:48:14

微球（microspheres）屬于長 效注射劑的一種劑型么夫，《中國藥典》2020版四部通則9014《微粒制劑指導(dǎo)原則》將其定義為藥物溶解或分散在載體輔料中形成的微小球狀實(shí)體，粒徑通常為幾微米到幾百微米肤视。微球經(jīng)肌肉或皮下等途徑注射后, 在注射部位形成藥物儲(chǔ)庫档痪，通過聚合物輔料的溶蝕、擴(kuò)散邢滑、降解等機(jī)制緩慢釋放藥物腐螟，可降低給藥頻率，多開發(fā)用于需要長 期用藥以及順應(yīng)性較差（如精神病患者）的患者困后。

微球制劑技術(shù)壁壘高乐纸，處方工藝復(fù)雜，實(shí)現(xiàn)緩釋作用的關(guān)鍵輔料種類少摇予，產(chǎn)業(yè)化難度大汽绢，微球生產(chǎn)的廠房、設(shè)備以及無菌控制等要求高侧戴，使得藥物研發(fā)較為困難宁昭。因此作為仿制藥開發(fā)的微球產(chǎn)品面臨與原研制劑保持質(zhì)量和療效一致性的巨大挑戰(zhàn)跌宛。鑒于微球釋放周期長，體內(nèi)吸收和釋放行為復(fù)雜久窟，且關(guān)鍵輔料存在某些壟斷秩冈、質(zhì)量差異及批間穩(wěn)定性不確定等問題，加之利保護(hù)等均增加了仿制難度斥扛。目FDA尚無微球類長 效注射劑的仿制藥上市入问；歐洲有部分微球仿制藥上市，如注射用醋酸奧曲肽微球稀颁；國內(nèi)僅有北京博恩特藥業(yè)有限公司和上海麗珠制藥有限公司注射用醋酸亮丙瑞林微球（規(guī)格3.75mg）以及山東綠葉制藥有限公司的注射用利培酮微球（Ⅱ）上市芬失。

微球制劑具有減少患者用藥次數(shù)、減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)的巨大優(yōu)勢匾灶，市場發(fā)展空間巨大棱烂，而我國微球制劑剛剛起步，因此微球制劑的開發(fā)與研究意義重大阶女。

2颊糜、 生產(chǎn)工藝

目，有多種工業(yè)化方法制備微球秃踩，主要根據(jù)藥物性質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)闹苽浞椒ǔ挠悖�包括噴霧干燥法、熱熔擠出法憔杨、相分離法和乳化法等鸟赫。建議參照ICH Q8評(píng)價(jià)各個(gè)工序?qū)τ陉P(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，確認(rèn)關(guān)鍵物料屬性消别、關(guān)鍵工藝參數(shù)及控制范圍抛蚤。通常將微球的包封率、載藥量寻狂、微球形態(tài)以及釋放度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性作為工藝研究的考察指標(biāo)岁经，并根據(jù)不同生產(chǎn)工藝對(duì)可能影響微球質(zhì)量的指標(biāo)進(jìn)行針對(duì)性研究，如固化步驟對(duì)殘留溶劑的控制等蛇券。

2.1 噴霧干燥法

該方法將含有藥物和聚合物的溶液蒿偎、混懸液或者乳劑通過噴霧進(jìn)入熱空氣的技術(shù)。隨著溶劑快速蒸發(fā)怀读，霧化液滴轉(zhuǎn)化為固體顆粒诉位。已上市的曲安奈德微球（商品名ZilrettaⓇ）采用該工藝生產(chǎn)。噴霧干燥通常包括霧化菜枷、液滴與氣體混合苍糠、溶劑揮發(fā)以及產(chǎn)品分離4個(gè)步驟。其中霧化的工藝條件和參數(shù)對(duì)液滴粒徑分布起決定性作用啤誊，進(jìn)而影響微球形態(tài)岳瞭，關(guān)鍵工藝參數(shù)包括噴嘴壓力拥娄、進(jìn)料和空氣流量等。

2.2 熱熔擠出法

該方法工藝簡單瞳筏，僅需將API和聚合物混合后熱熔擠出稚瘾、粉碎。已上市的微球TrelstarⓇ和植入劑OzurdexⓇ均采用此法制備姚炕。熱熔擠出可實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)摊欠，但是對(duì)熱敏感的原輔料在熱熔擠出過程中可能會(huì)降解。該技術(shù)無需使用有機(jī)溶劑柱宦，不存在去除溶劑固化的過程些椒，因而微球孔隙較少，產(chǎn)品具有較高的包封率[9]掸刊。建議關(guān)注熱熔擠出物料混合的均勻性免糕。螺桿送料、攪拌忧侧、捏合石窑、高溫熔融等工序影響物料混合均勻性，冷卻蚓炬、粉碎的工藝參數(shù)控制與微球形態(tài)相關(guān)松逊。存在多晶型的藥物，需考慮進(jìn)行晶型控制的考察试吁。

2.3 乳化法

該方法是目微球常見的生產(chǎn)工藝。已上市產(chǎn)品Lupron DepotⓇ和Risperdal ConstaⓇ等均采用乳化法制備楼咳。根據(jù)API的親脂性不同熄捍，乳化法可選擇單乳法（O/W法）或復(fù)乳法（初乳W/O法，復(fù)乳W/O/W法）母怜。乳化法過程復(fù)雜余耽，通常需制備水相、藥物-聚合物均勻分散的有機(jī)溶劑相苹熏，將有機(jī)溶劑相緩慢加入水相中制備均一乳劑碟贾，之后通過溶劑替換/揮發(fā)等方法去除有機(jī)溶劑固化微球，隨即洗球轨域，終干燥制得成品袱耽。乳化是形成微球形態(tài)的第 一步；固化和干燥過程中隨著溶劑不斷萃取和揮發(fā)干发，溶解在有機(jī)溶劑中的聚合物會(huì)凝結(jié)固化朱巨，形成多孔結(jié)構(gòu)的微球。兩相溶劑的選擇枉长、乳化冀续、固化琼讽、洗球、干燥等工藝參數(shù)的差異洪唐，可能影響微球的載藥量钻蹬、形態(tài)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性，進(jìn)而影響藥物體內(nèi)行為凭需。

2.4 相分離法

該方法通過將聚合物/藥物的混合溶液加入互不相溶的另一種溶劑體系中并不斷攪拌问欠，聚合物隨著溶解度降低而發(fā)生相分離，進(jìn)而固化形成微球功炮。已上市的注射用醋酸奧曲肽微球（商品名Sandostatin LarⓇ）即采用相分離法溅潜。微球固化的溶劑體系、攪拌速度薪伏、溫度和時(shí)間影響微球成型以及特性滚澜，后續(xù)干燥過程影響微球殘留的有機(jī)溶劑和水分。

高速高剪切乳化機(jī)嫁怀，主要用于微乳液及超細(xì)懸浮液的生產(chǎn)设捐。由于工作腔體內(nèi)三組乳化均質(zhì)頭(定子+轉(zhuǎn)子)同時(shí)工作，乳液經(jīng)過高剪切后塘淑，液滴更細(xì)膩萝招，粒徑分布更窄，因而生成的混合液穩(wěn)定性更好存捺。三組乳化均質(zhì)頭均易于更換槐沼，適合不同的工藝應(yīng)用。該系列中不同型號(hào)的機(jī)器都有相同的線速度和剪切率捌治，非常易于擴(kuò)大規(guī)母诠常化生產(chǎn)。

微球制劑以及生產(chǎn)工藝肖油，微球小試中試到工業(yè)化設(shè)備兼吓，微球反應(yīng)釜和微球聚合乳化機(jī)

原創(chuàng)作者：上海依肯機(jī)械設(shè)備有限公司