一種連續(xù)式微球乳化技術(shù)疤孕、方案以及乳化設(shè)備

閱讀次數(shù)：3294    發(fā)布時(shí)間：2023/11/20 11:01:48

一種連續(xù)式微球乳化技術(shù)、方案以及乳化設(shè)備
1. 微球簡(jiǎn)介

微球是藥物在聚合物基質(zhì)中分散或吸附而形成的小球狀實(shí)體祭阀。顆粒尺寸一般在1 ~250μm之間。由于微球制劑具有長(zhǎng) 效緩釋或靶向作用鲜戒，可大大提高患者用藥的便捷性和依從性专控，臨床優(yōu)勢(shì)突出遏餐，是一種具潛力的劑型伦腐。此外失都，微球制劑產(chǎn)品具有較大的附加值和廣闊的市場(chǎng)景柏蘑，成為近年來(lái)藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。

微球是一種直徑約1-250μm的小球形實(shí)體咳焚，通過(guò)微膠囊技術(shù)分散并嵌入在聚合物基體中洽损。微球一般通過(guò)皮下或肌肉注射給藥。微球的優(yōu)點(diǎn)主要體現(xiàn)在延長(zhǎng)作用時(shí)間黔攒，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng) 期療效，提高患者依從性督惰，并在一定程度上減少藥物毒副作用不傅。部分原因是血液濃度更穩(wěn)定。1μm~5μm微球可用于被動(dòng)靶向抗原提呈細(xì)胞访娶。10μm~20μm的微球可用于理想的靶向腫瘤組織的毛細(xì)管床的化療栓塞。1μm~5μm和5μm ~ 20μm多孔微球可作為肺給藥載體觉阅。微球范圍從10μm到100μm不等崖疤，可通過(guò)注射器肌肉或皮下注射而不被吞噬典勇。該微球制劑可用于鼻腔劫哼、眼部割笙、口腔和非腸道給藥权烧∩烁龋口服給藥是廣泛接受的給藥方式般码。然而乱顾，口服通常導(dǎo)致較低的生物利用度板祝，通過(guò)效應(yīng)和惡劣的胃腸道環(huán)境走净。借助可生物降解微球券时，可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng) 期胃腸道外給藥伏伯，克服脂質(zhì)體或納米顆粒等藥物顆粒給藥系統(tǒng)穩(wěn)定性差的問(wèn)題革为。微球制劑在體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)舵鳞，藥物釋放慢，可顯著提高患者用藥依從性蜓堕。市場(chǎng)上有很多微球抛虏，如治療列腺癌的LupronDepot，內(nèi)源性生長(zhǎng)激素缺乏癥的NutropinDepot套才。

2迂猴、 載體

聚乳酸(PLA)背伴、聚丙交酯沸毁、聚丙交酯-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚丙交酯-丙交酯共聚物(PLCG)等具有良好生物相容性和體內(nèi)降解性的高分子材料常被用作緩釋微球的載體材料息尺。1997年，PLA和PLGA被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)為藥用輔料和生物醫(yī)學(xué)材料疾掰。PLGA是由乳酸(LA)和乙醇酸(GA)按一定比例縮合而成的共聚物搂誉。其中，PLGA50/50炭懊、PLGA 85 /15常用于微球的制備。聚乙二醇單甲醚(mPEG)是由乙二醇單體聚合而成的一種聚合物材料拂檩。MPEG可改變聚乳酸(PLA)和聚乳酸(PLGA)聚合物與藥物的結(jié)合侮腹。各種親水藥物可與分子末端的活性羥基偶聯(lián)稻励，水分子可與分子中的親水乙氧基形成氫鍵父阻。聚合物的包封能力得到了提高钉迷，mPEG嵌段的加入也增強(qiáng)了微球的藥物釋放能力至非。MPEG可在體內(nèi)直接放電而不降解糠聪，可作為親水性藥物的包封載體荒椭。

3. 制備方法

（1）單乳法:O/W乳化溶劑蒸發(fā)法適用于疏水藥物的包封舰蟆，因?yàn)槭杷�藥物很難從分散的油相向外水相擴(kuò)散或分布趣惠，因此制備的微球包封效率較高身害。在這種方法中巍糯，將聚合物載體材料PLGA溶解在二氯甲烷等不溶于水且易揮發(fā)的有機(jī)溶劑中，使藥物溶解或懸浮在聚合物溶液中费韭。將藥物與PLGA的混合物加入到含乳化劑的水相中進(jìn)行乳化庭瑰。在一定的介質(zhì)溫度和攪拌速度下星持，乳化液中的有機(jī)溶劑揮發(fā)弹灭，PLGA逐漸硬化成致密的微球，在微球中封裝藥物穷吮。介質(zhì)的溫度逻翁、聚合物的溶解度和所使用的溶劑決定了有機(jī)溶劑的去除率酒来，從而影響微球的形貌。為了包封多肽和蛋白質(zhì)等親水性藥物堰汉，油乳化過(guò)程中的溶劑揮發(fā)也受到了關(guān)注辽社。

（2）雙乳法:大多數(shù)水溶性藥物可采用W/O/W法制備翘鸭。先制備藥物的水溶液，然后將其加入含有穩(wěn)定劑的PLGA有機(jī)溶液中乳化就乓，通過(guò)高速均質(zhì)器或超聲波制備W/O初乳汉匙。在強(qiáng)烈的攪拌下生蚁，將一次乳化液轉(zhuǎn)移到多余的含水乳化劑中形成W/O/W雙乳化液噩翠，然后攪拌揮發(fā)有機(jī)溶劑形成微球邦投。乳化液溶劑蒸發(fā)法制備的微球的性能取決于PLGA的性能(如組成和分子量)、有機(jī)溶劑的選擇志衣、PLGA與藥物的比例屯援、油相與水相的比例念脯、乳化劑的濃度和性能、以及乳化過(guò)程的溫度和攪拌速度绿店。

（3）相分離:相分離又稱團(tuán)聚法吉懊，是采用液相分離技術(shù)制備PLGA微球的過(guò)程。親水性藥物(如肽借嗽、蛋白質(zhì)等)溶于水，分散在PLGA有機(jī)溶劑中淹魄。疏水性藥物溶解或分散在PLGA有機(jī)溶劑(O/W乳液)中。在攪拌和提取聚合物溶劑的同時(shí)堡距，將有機(jī)介質(zhì)逐漸加入到PLGA聚合物-藥物-溶劑相中，降低聚合物的溶解度羽戒。通過(guò)形成含藥的軟聚體缤沦，分離PLGA聚合物相易稠，并通過(guò)改變體系的攪拌速度和溫度來(lái)控制微球的粒徑。然后驶社，通過(guò)洗滌企量、篩選、過(guò)濾亡电、離心或冷凍干燥來(lái)收集微球。

 （4）噴霧干燥方法:藥物溶解份乒、分散或分散在乳液的PLGA有機(jī)溶劑(如二氯甲烷恕汇、丙酮),藥物和PLGA溶液或辖、懸浮液或乳液形成噴霧熱流,有機(jī)溶劑揮發(fā)性瘾英，PLGA硬化形成微球颂暇。微球的大小主要取決于霧化條件。 

下面著重介紹上海依肯IKN依據(jù)單乳法即乳化揮發(fā)法特別設(shè)計(jì)的一種微球乳化方案

先配置好油相和水相蟀架，油相和水相參照一定比例分別泵入上海依肯高剪切微球乳化機(jī)瓣赂，制備成微球乳液片拍，然后攪拌揮發(fā)固化....(同一臺(tái)設(shè)備，可以切換不同乳化頭等制備客戶所需要的不同粒徑的微球）

上海依肯IKN特別研制的連續(xù)式微球乳化設(shè)備可以很好解決微球研發(fā)制備過(guò)程中遇到的難題捌省，傳統(tǒng)的乳化設(shè)備是批次式乳化機(jī)苫纤，油相和水相混合，再通過(guò)乳化機(jī)進(jìn)行攪拌乳化卷拘，這時(shí)微球已大量生成，再減小微球顆粒就比較困難栗弟。上海依肯研發(fā)的連續(xù)式微球乳化機(jī)污筷，油相或水相單獨(dú)進(jìn)料乍赫，并瞬間剪切乳化瓣蛀，使微球在生成的過(guò)程中顆粒就可以變小雷厂。由于工作腔體內(nèi)三組分散頭(定子+轉(zhuǎn)子)同時(shí)工作，乳液經(jīng)過(guò)高剪切后改鲫，液滴更細(xì)膩诈皿，粒徑分布更窄像棘，因而生成的混合液穩(wěn)定性更好稽亏。三組分散頭均易于更換讲弄，以不同的方式進(jìn)行組合，可以滿足制備出不同粒徑的微球的需求避除。該系列中不同型號(hào)的機(jī)器都有相同的線速度和剪切率怎披，非常易于擴(kuò)大規(guī)模化生產(chǎn)凉逛。

原創(chuàng)作者：上海依肯機(jī)械設(shè)備有限公司