微球常見的生產(chǎn)工藝——乳化法

閱讀次數(shù)：3293 發(fā)布時間：2023/11/23 14:13:33

微球常見的生產(chǎn)工藝——乳化法以及微球乳化剪切線設(shè)計方案

乳化溶劑揮發(fā)法在微球制備中的應(yīng)用

微球?yàn)樗幬锶芙饣蚍稚⒃谳d體輔料中形成的微小球狀實(shí)體，粒徑通常為幾微米到幾百微米性锭。微球經(jīng)肌肉或皮下等途徑注射后, 在注射部位形成藥物儲庫，通過聚合物輔料的溶蝕鄙漏、擴(kuò)散、降解等機(jī)制緩慢釋放藥物棺蛛，可降低給藥頻率怔蚌，多開發(fā)用于需要長期用藥以及順應(yīng)性較差（如精神病患者）的患者。

微球制劑技術(shù)壁壘高旁赊，處方工藝復(fù)雜桦踊，實(shí)現(xiàn)緩釋作用的關(guān)鍵輔料種類少，產(chǎn)業(yè)化難度大终畅，微球生產(chǎn)的廠房籍胯、設(shè)備以及無菌控制等要求高，使得藥物研發(fā)較為困難离福。因此作為仿制藥開發(fā)的微球產(chǎn)品面臨與原研制劑保持質(zhì)量和療效一致性的巨大挑戰(zhàn)杖狼。鑒于微球釋放周期長，體內(nèi)吸收和釋放行為復(fù)雜妖爷，且關(guān)鍵輔料存在某些壟斷蝶涩、質(zhì)量差異及批間穩(wěn)定性不確定等問題，加之利保護(hù)等均增加了仿制難度絮识。目FDA尚無微球類長效注射劑的仿制藥上市绿聘；歐洲有部分微球仿制藥上市，如注射用醋酸奧曲肽微球次舌；國內(nèi)僅有北京博恩特藥業(yè)有限公司和上海麗珠制藥有限公司注射用醋酸亮丙瑞林微球（規(guī)格3.75mg）以及山東綠葉制藥有限公司的注射用利培酮微球（Ⅱ）上市熄攘。

生產(chǎn)工藝

有多種工業(yè)化方法制備微球，主要根據(jù)藥物性質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)闹苽浞椒ū四睿▏婌F干燥法挪圾、熱熔擠出法、相分離法和乳化法等国拇。建議參照ICH Q8評價各個工序?qū)τ陉P(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響洛史，確認(rèn)關(guān)鍵物料屬性惯殊、關(guān)鍵工藝參數(shù)及控制范圍酱吝。通常將微球的包封率、載藥量土思、微球形態(tài)以及釋放度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性作為工藝研究的考察指標(biāo)务热，并根據(jù)不同生產(chǎn)工藝對可能影響微球質(zhì)量的指標(biāo)進(jìn)行針對性研究忆嗜，如固化步驟對殘留溶劑的控制等。

1崎岂、噴霧干燥法

該方法將含有藥物和聚合物的溶液捆毫、混懸液或者乳劑通過噴霧進(jìn)入熱空氣的技術(shù)。隨著溶劑快速蒸發(fā)冲甘，霧化液滴轉(zhuǎn)化為固體顆粒绩卤。已上市的曲安奈德微球（商品名ZilrettaⓇ）采用該工藝生產(chǎn)。噴霧干燥通常包括霧化江醇、液滴與氣體混合濒憋、溶劑揮發(fā)以及產(chǎn)品分離4個步驟。其中霧化的工藝條件和參數(shù)對液滴粒徑分布起決定性作用陶夜，進(jìn)而影響微球形態(tài)凛驮，關(guān)鍵工藝參數(shù)包括噴嘴壓力、進(jìn)料和空氣流量等条辟。

2黔夭、熱熔擠出法

該方法工藝簡單，僅需將API和聚合物混合后熱熔擠出羽嫡、粉碎本姥。已上市的微球TrelstarⓇ和植入劑OzurdexⓇ均采用此法制備。熱熔擠出可實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)杭棵，但是對熱敏感的原輔料在熱熔擠出過程中可能會降解扣草。該技術(shù)無需使用有機(jī)溶劑，不存在去除溶劑固化的過程颜屠，因而微球孔隙較少辰妙，產(chǎn)品具有較高的包封率[9]。建議關(guān)注熱熔擠出物料混合的均勻性甫窟。螺桿送料密浑、攪拌、捏合粗井、高溫熔融等工序影響物料混合均勻性尔破，冷卻、粉碎的工藝參數(shù)控制與微球形態(tài)相關(guān)浇衬。存在多晶型的藥物懒构，需考慮進(jìn)行晶型控制的考察。

3耘擂、乳化法

該方法是目微球常見的生產(chǎn)工藝胆剧。已上市產(chǎn)品Lupron DepotⓇ和Risperdal ConstaⓇ等均采用乳化法制備。根據(jù)API的親脂性不同，乳化法可選擇單乳法（O/W法）或復(fù)乳法（初乳W/O法秩霍，復(fù)乳W/O/W法）篙悯。乳化法過程復(fù)雜，通常需制備水相铃绒、藥物-聚合物均勻分散的有機(jī)溶劑相鸽照，將有機(jī)溶劑相緩慢加入水相中制備均一乳劑，之后通過溶劑替換/揮發(fā)等方法去除有機(jī)溶劑固化微球颠悬，隨即洗球矮燎，終干燥制得成品。乳化是形成微球形態(tài)的第1步赔癌；固化和干燥過程中隨著溶劑不斷萃取和揮發(fā)漏峰，溶解在有機(jī)溶劑中的聚合物會凝結(jié)固化，形成多孔結(jié)構(gòu)的微球届榄。兩相溶劑的選擇浅乔、乳化、固化铝条、洗球靖苇、干燥等工藝參數(shù)的差異，可能影響微球的載藥量班缰、形態(tài)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性贤壁，進(jìn)而影響藥物體內(nèi)行為。

4埠忘、相分離法

該方法通過將聚合物/藥物的混合溶液加入互不相溶的另一種溶劑體系中并不斷攪拌脾拆，聚合物隨著溶解度降低而發(fā)生相分離，進(jìn)而固化形成微球莹妒。已上市的注射用醋酸奧曲肽微球（商品名Sandostatin LarⓇ）即采用相分離法名船。微球固化的溶劑體系、攪拌速度旨怠、溫度和時間影響微球成型以及特性渠驼，后續(xù)干燥過程影響微球殘留的有機(jī)溶劑和水分。

將那些在實(shí)驗(yàn)室水平能夠完全的反應(yīng)擴(kuò)增到工業(yè)生產(chǎn)的水平絕不是一個簡單的線性化的過程鉴腻。“這里沒有任何東西是依據(jù)線性比例擴(kuò)增的迷扇。你永遠(yuǎn)不能使一個5g產(chǎn)量的反應(yīng)與50g產(chǎn)量的條件下以相同的方式工作，而從50g到5kg的發(fā)展過程也必須經(jīng)歷相似的道路爽哎，”門從事化學(xué)藥物研究和開發(fā)的Paul Vogt博士談道蜓席，“新的問題總是從你想象不到的地方不斷出現(xiàn)。沒有任何一位化工家能夠輕而易舉的擴(kuò)大反應(yīng)規(guī)模课锌，總是有困難在方等待他去戰(zhàn)勝厨内。”對于制備，這就能牽涉到主要設(shè)備分散乳化機(jī)的轉(zhuǎn)速問題，分散乳化機(jī)有兩大作用隘庄，一是攪拌功能，二是高剪切功能癣亚。這就需要我們在工業(yè)生產(chǎn)中如何去實(shí)現(xiàn)他們的不同功能丑掺。而工業(yè)設(shè)備在從實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品到工業(yè)設(shè)備就利用它獨(dú)特的設(shè)計和計算線速度的方法，很好的解決了這一問題述雾。同時還有初乳制備過程中的產(chǎn)生氣泡問題街州，傳熱問題乳化不均，浮油問題等等玻孟。